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Tricor Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista Tricor è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo elevati lipoproteine a bassa densità (LDL-C), il colesterolo totale (C-totale), trigliceridi e apolipoproteina B (Apo B), e di aumentare il colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL C) in pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. ipertrigliceridemia grave Tricor è stato anche indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con grave ipertrigliceridemia. Migliorare il controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostrano il digiuno chilomicronemia solito ovviare alla necessità di un intervento farmacologico. Marcatamente elevati livelli di trigliceridi nel siero (ad esempio & gt; 2.000 mg / dL) può aumentare il rischio di sviluppare pancreatite. L'effetto della terapia con fenofibrato sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato. Importanti limitazioni di utilizzo Il fenofibrato a una dose equivalente a 145 mg di Tricor non ha dimostrato di ridurre coronarica morbilità e la mortalità malattia di cuore in una grande, randomizzato e controllato di pazienti con diabete di tipo 2 [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Tricor Dosaggio e somministrazione considerazioni generali I pazienti devono essere posti su un adeguato dieta ipolipemizzante prima di ricevere Tricor, e dovrebbero continuare questa dieta durante il trattamento con Tricor. compresse Tricor può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Il trattamento iniziale per dislipidemia è specifico dietetico terapia per il tipo di lipoproteina anomalia. L'eccesso di peso corporeo e l'assunzione di alcolici in eccesso possono essere fattori importanti nella ipertrigliceridemia e devono essere affrontati prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un importante provvedimento accessorio. Malattie contributivo per iperlipidemia, come l'ipotiroidismo o diabete mellito dovrebbero essere guardati e trattati adeguatamente. terapia estrogenica, diuretici tiazidici e beta-bloccanti, sono a volte associati con massicci aumenti dei trigliceridi plasmatici, soprattutto nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi, la sospensione dell'agente eziologico specifico può ovviare alla necessità di una terapia specifica farmaco di ipertrigliceridemia. livelli lipidici devono essere periodicamente monitorati e la considerazione dovrebbe essere data alla riduzione del dosaggio di Tricor se i livelli di lipidi scendono significativamente al di sotto del target range. La terapia deve essere ritirato in pazienti che non hanno una risposta adeguata dopo due mesi di trattamento con la dose massima raccomandata di 145 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista La dose iniziale di Tricor è di 145 mg una volta al giorno. ipertrigliceridemia grave La dose iniziale è 48 a 145 mg al giorno. Il dosaggio deve essere individualizzato in base alla risposta del paziente, e deve essere regolato, se necessario a seguito di ripetizione di lipidi determinazioni a 4 a 8 settimane di intervallo. La dose massima è di 145 mg una volta al giorno. Funzionalità renale compromessa Il trattamento con Tricor deve essere iniziato al dosaggio di 48 mg al giorno nei pazienti con lieve a moderatamente compromessa la funzione renale, e aumentata solo dopo la valutazione degli effetti sui livelli di funzionalità e di lipidi renale a questa dose. L'uso di Tricor dovrebbe essere evitato nei pazienti con insufficienza renale grave [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6) e Farmacologia Clinica (12.3)]. pazienti geriatrici scelta del dosaggio per gli anziani dovrebbe essere fatta sulla base della funzione renale [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.5)]. Forme di dosaggio e punti di forza 48 mg compresse di colore giallo, con impresso le lettere di identificazione codice & ldquo; FI & rdquo ;. 48 mg compresse di colore giallo, con stampato il & ldquo; a & rdquo; logo e identificazione codice lettere & ldquo; FI & rdquo ;. 145 mg compresse bianche, impressi con le lettere di identificazione codice & ldquo; FO & rdquo ;. 145 mg compresse bianche, con stampato il & ldquo; a & rdquo; logo e identificazione codice lettere & ldquo; FO & rdquo ;. Controindicazioni Tricor è controindicato in: pazienti con grave insufficienza renale, compresi quelli in dialisi [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e alterazioni della funzionalità epatica persistenti inspiegabili [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. i pazienti con malattia della colecisti preesistente [vedere avvertenze e precauzioni (5.5)]. madri che allattano [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.3)]. i pazienti con nota ipersensibilità al fenofibrato o acido fenofibrico [vedere avvertenze e precauzioni (5.9)]. Avvertenze e precauzioni La mortalità e malattia coronarica morbidità Non è stata stabilita l'effetto di Tricor sulla coronarica morbilità malattia cardiaca e la mortalità e la mortalità non-cardiovascolare. L'azione di controllo del rischio cardiovascolare nel diabete Lipid (ACCORD Lipid) di prova è stato uno studio controllato con placebo, randomizzato di 5518 pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 in terapia con statine sfondo trattati con fenofibrato. La durata media del follow-up è stata di 4,7 anni. Il fenofibrato più combinazione statina terapia ha mostrato una non significativa riduzione del rischio relativo 8% nel risultato primario di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), un composito di non fatale infarto del miocardio, ictus non fatale e morte per malattia cardiovascolare (hazard ratio [ HR] 0.92, 95% CI 0,79-1,08) (p = 0,32) rispetto al statine in monoterapia. In una analisi di genere sottogruppo, l'hazard ratio per MACE negli uomini che ricevono terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 0,82 (IC 95% ,69-,99), e il rapporto di rischio per MACE nelle donne che ricevono terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 1,38 (IC 95% 0,98-1,94) (interazione p = 0,01). Il significato clinico di questo sottogruppo risultato è chiaro. L'intervento Fenofibrato ed eventi abbassamento in Diabetes Study (CAMPO) è stato un 5-anni, randomizzato, controllato con placebo studio di 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una non significativa riduzione relativa dell'11% nel risultato primario di eventi coronarici malattie cardiache (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0,75-1,05, p = 0,16) e una significativa riduzione 11% nel risultato secondario del totale eventi cardiovascolari (HR 0,89 [0,80-0,99], p = 0,04). C'è stata una non significativa 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p = 0,18) e il 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p = 0,22) aumento della mortalità totale e malattia coronarica, rispettivamente, con fenofibrato rispetto al placebo. A causa della chimica, farmacologia, e somiglianze cliniche tra Tricor (compresse) fenofibrato, clofibrato, e gemfibrozil, i risultati negativi in 4 ampi studi clinici controllati con placebo randomizzati con questi altri farmaci fibrati possono inoltre chiedere di Tricor. Nel Coronary Drug Project, un ampio studio post infarto miocardico dei pazienti trattati per 5 anni con clofibrato, non vi era alcuna differenza nella mortalità visto tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era però una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite richiedono un intervento chirurgico tra i due gruppi (3,0% vs. 1,8%). In uno studio condotto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), 5000 soggetti senza malattia coronarica sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. C'è stato un aumento statisticamente significativo, maggiore età & minus; aggiustato per tutte le cause di mortalità nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (5,70% vs 3,96%, p = & lt; 0,01). eccesso di mortalità era dovuta ad un aumento del 33% a cause non-cardiovascolari, tra cui tumori maligni, complicazioni post-colecistectomia, e pancreatite. Questo è apparso per confermare il più alto rischio di malattie della colecisti osservato nei pazienti trattati con clofibrate studiate nel Coronary Drug Project. La Helsinki Heart Study è stato un ampio studio (n = 4081) di uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni, con una estensione in aperto 3,5 anni dopo. La mortalità totale è stata numericamente più alta nel gruppo gemfibrozil randomizzazione, ma non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,19, 95% intervallo di confidenza per il parente G rischio: P = 0,91-1,64). Anche se i decessi per cancro i trend più alta nel gruppo gemfibrozil (p = 0,11), tumori (esclusi carcinoma basocellulare) sono stati diagnosticati con uguale frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa delle dimensioni limitate dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa, non ha dimostrato di essere diverso da quello visto nei dati di follow-up di 9 anni da studio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (RR = 1.29). Un componente prevenzione secondaria di Heart Study Helsinki arruolati uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primaria a causa della malattia nota o sospetta coronarica. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Anche se morti cardiache i trend più alta nel gruppo gemfibrozil, questo non era statisticamente significativa (hazard ratio 2.2, 95% intervallo di confidenza: 0,94-5,05). Il tasso di intervento chirurgico alla cistifellea non era statisticamente significativa tra i gruppi di studio, ma ha fatto tendenza più alti nel gruppo gemfibrozil, (1,9% vs 0,3%, p = 0,07). Muscolo scheletrico I fibrati aumentano il rischio di miopatia e sono stati associati a rabdomiolisi. Il rischio di grave tossicità muscolare sembra essere aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti con diabete, insufficienza renale, o ipotiroidismo. La miopatia dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con mialgie diffuse, dolorabilità o debolezza muscolare, e / o marcati aumenti di creatinfosfochinasi livelli (CPK). I pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, soprattutto se accompagnata da malessere o febbre. livelli di CPK devono essere valutati in pazienti che hanno riportato questi sintomi e la terapia Tricor deve essere interrotta se i livelli di CPK marcatamente elevati si verificano o miopatia / miosite si sospetta o diagnosticata. I dati provenienti da studi osservazionali indicano che il rischio di rabdomiolisi è aumentato quando i fibrati, in particolare gemfibrozil, sono co-somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statine). L'associazione deve essere evitato a meno che il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici rischia di superare l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Casi di miopatia inclusa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrates co-somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere il fenofibrato con colchicina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.4)]. funzionalità epatica Il fenofibrato a dosi equivalenti a 96 mg a 145 mg al giorno Tricor è stato associato ad un aumento delle transaminasi sieriche [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. In un'analisi aggregata di 10 studi controllati con placebo, aumenta a & gt; 3 volte il limite superiore del valore normale si è verificato nel 5,3% dei pazienti trattati con fenofibrato rispetto al 1,1% dei pazienti trattati con placebo. Quando le determinazioni delle transaminasi sono stati seguiti sia dopo l'interruzione del trattamento o durante il trattamento continuato, un ritorno a valori normali di solito era osservata. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi legati alla terapia con fenofibrato sembra essere correlata dose. In uno di 8 settimane di studio dose-ranging, l'incidenza di ALT o AST ad almeno tre volte il limite superiore del valore normale è stata del 13% nei pazienti trattati con dosaggi equivalenti a 96 mg a 145 mg Tricor al giorno ed era 0% in quelli ricevere dosaggi equivalenti a 48 mg o meno Tricor al giorno, o placebo. Epatocellulare, epatite attiva e colestatica cronica associata a terapia con fenofibrato sono stati riportati dopo l'esposizione di settimane per diversi anni. In casi estremamente rari, la cirrosi è stata riportata in associazione con epatite cronica attiva. Baseline e regolare monitoraggio periodico della funzione epatica, compresa sierici di ALT (SGPT) devono essere eseguite per tutta la durata del trattamento con Tricor, e ha interrotto la terapia se i livelli degli enzimi persistono più di tre volte il limite normale. Siero di creatinina Aumenti della creatinina sierica sono stati riportati nei pazienti trattati con fenofibrato. Questi aumenti tendono a tornare alla base dopo l'interruzione della fenofibrato. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuta. Monitorare la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale prendendo Tricor. monitoraggio renale deve anche essere presa in considerazione per i pazienti che assumono Tricor a rischio di insufficienza renale, come gli anziani e pazienti con diabete. colelitiasi Fenofibrato, come clofibrato e gemfibrozil, può aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. Se si sospetta colelitiasi, studi colecisti sono indicati. La terapia Tricor deve essere interrotto se si trovano i calcoli biliari. cumarina anticoagulanti Si deve usare cautela quando anticoagulanti cumarinici sono dati in concomitanza con Tricor a causa del potenziamento della cumarina-tipo effetti anticoagulanti a prolungare il rapporto di tempo di protrombina / Internazionale Normalizzato (PT / INR). Per prevenire le complicanze emorragiche, frequente monitoraggio di PT / INR e aggiustamento della dose di anticoagulante sono raccomandati fino PT / INR si è stabilizzata [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Pancreatite La pancreatite è stata riportata nei pazienti che assumono fenofibrato, gemfibrozil e clofibrato. Questo evento può rappresentare un fallimento di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un effetto diretto di droga, o un fenomeno secondario mediato attraverso biliare pietra del tratto o fanghi formazione con ostruzione del dotto biliare comune. ematologica modifiche Da lieve a moderata di emoglobina, ematocrito, in bianco e diminuzione dei globuli sono stati osservati in pazienti dopo l'inizio della terapia con fenofibrato. Tuttavia, questi livelli stabilizzare durante la somministrazione a lungo termine. Trombocitopenia e agranulocitosi sono stati riportati in soggetti trattati con fenofibrato. il monitoraggio periodico della conta dei globuli rossi e bianchi sono raccomandati durante i primi 12 mesi di amministrazione Tricor. Reazioni di ipersensibilità reazioni di ipersensibilità acute come la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica che richiedono l'ospedalizzazione del paziente e il trattamento con steroidi sono stati riportati in soggetti trattati con fenofibrates. Orticaria è stato visto in 1,1 vs 0%, e rash in 1,4 vs. 0,8% del fenofibrato e placebo, rispettivamente pazienti in studi clinici controllati. Malattia Venothromboembolic Nella prova sul campo, embolia polmonare (EP) e trombosi venosa profonda (TVP) sono stati osservati a tassi più elevati nel fenofibrate - rispetto al gruppo trattato con placebo. Dei 9.795 pazienti arruolati in campo, ci sono stati 4.900 nel gruppo placebo e 4.895 nel gruppo fenofibrato. Per TVP, ci sono stati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo Fenofibrato (p = 0,074); e per PE, ci sono stati 32 (0,7%) di eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo Fenofibrato (p = 0,022). Nel Coronary Drug Project, una percentuale più alta del gruppo clofibrato sperimentato definita o sospetta embolia polmonare fatale o non fatale o tromboflebite rispetto al gruppo placebo (5,2% vs 3,3% a cinque anni; p & lt; 0,01). Decrementi paradossale livelli di colesterolo HDL Ci sono stati post-marketing e le relazioni degli studi clinici di diminuzione gravi a livelli di colesterolo HDL (a partire da 2 mg / dL) che si verificano in pazienti diabetici e non diabetici che iniziano una terapia con fibrati. La diminuzione dei livelli di HDL-C è rispecchiata da una diminuzione della apolipoproteina A1. Tale decremento è stato riscontrato entro 2 settimane o anni dopo l'inizio della terapia con fibrati. I livelli di HDL-C rimangono depresse fino a quando la terapia con fibrati è stata ritirata; la risposta alla sospensione della terapia con fibrati è rapida e sostenuta. La rilevanza clinica di questa diminuzione di HDL-C è sconosciuto. Si raccomanda che i livelli di HDL-C essere verificata entro i primi mesi dopo l'inizio della terapia con fibrati. Se viene rilevato un livello di HDL-C gravemente depresso, la terapia con fibrati dovrebbe essere ritirata, e il livello di HDL-C monitorato fino a quando non è tornato ai valori basali, e la terapia con fibrati non deve essere nuovamente avviato. Reazioni avverse Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Gli eventi avversi riportati dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato (e superiore rispetto al placebo) durante gli studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, a prescindere dalla causalità, sono elencati nella tabella 1 qui di seguito. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5,0% dei pazienti trattati con fenofibrato e nel 3,0% trattati con placebo. Incrementi di test di funzionalità epatica sono stati gli eventi più frequenti, causando l'interruzione del trattamento fenofibrato nel 1,6% dei pazienti in studi in doppio cieco. Tabella 1. Reazioni avverse riportate dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato e superiore rispetto al placebo Durante gli studi clinici in doppio cieco, placebo-controllati L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di fenofibrato: mialgia, rabdomiolisi, pancreatite, insufficienza renale acuta, spasmi muscolari, epatite, cirrosi, l'anemia, artralgia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, dei globuli bianchi diminuisce, astenia, e livelli di colesterolo HDL gravemente depressi. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Interazioni farmacologiche cumarina anticoagulanti Potenziamento della cumarina-tipo effetti anticoagulanti è stato osservato con il prolungamento del PT / INR. Si deve usare cautela quando anticoagulanti cumarinici sono dati in collaborazione con Tricor. Il dosaggio degli anticoagulanti deve essere ridotta per mantenere la PT / INR al livello desiderato per evitare complicazioni emorragiche. Frequenti PT determinazioni / INR sono consigliabili fino a quando non è stato definitivamente stabilito che il PT / INR si è stabilizzata [vedere avvertenze e precauzioni (5.6)]. immunosoppressori Gli immunosoppressori come la ciclosporina e tacrolimus possono produrre nefrotossicità con diminuzioni della clearance della creatinina e sorge in creatinina sierica, e perché l'escrezione renale è la via di eliminazione primaria di farmaci fibrati tra cui Tricor, vi è il rischio che una interazione porterà al deterioramento della funzione renale. I benefici e sui rischi dei Tricor (compresse fenofibrato) con immunosoppressori e di altri agenti potenzialmente nefrotossici deve essere attentamente valutata, e la più bassa dose efficace impiegati e la funzionalità renale monitorata. Legame degli acidi biliari Resine Dal acidi biliari resine leganti possono legare altri farmaci somministrati in concomitanza, i pazienti devono prendere Tricor almeno 1 ora prima o 4 a 6 ore dopo un acido biliare resina legante per evitare di ostacolare il suo assorbimento. Colchicina Casi di miopatia inclusa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrates co-somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere il fenofibrato con colchicina. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria C Sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non ci sono studi adeguati e ben controllati di fenofibrato nelle donne in gravidanza. Fenofibrato deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. In ratti femmina trattati con dosi orali alimentari di 15, 75 e 300 mg / kg / die di fenofibrato da 15 giorni prima dell'accoppiamento fino alla svezzamento, tossicità materna è stata osservata a 0,3 volte la MRHD, sulla base del corpo confronti Superficie; mg / m 2. In ratte gravide dato dosi dietetiche orali di 14, 127, e 361 mg / kg / die dal giorno di gestazione 6-15 durante il periodo dell'organogenesi, negativi i risultati di sviluppo non sono stati osservati a 14 mg / kg / giorno (meno di 1 volta i MRHD, sulla base del corpo confronti superficie; mg / m 2). A più alti multipli di dosi umani è stata osservata evidenza di tossicità materna. In conigli in stato di gravidanza sono state somministrate dosi sonda gastrica di 15, 150, e 300 mg / kg / die dal giorno di gestazione 6-18 durante il periodo di organogenesi e ha permesso di fornire, cucciolate abortiti sono stati osservati a 150 mg / kg / die (10 volte la MRHD, sulla base del corpo confronti superficie: mg / m 2). Non risultanze sviluppo sono stati osservati a 15 mg / kg / giorno (a meno di 1 volte la MRHD, sulla base del corpo confronti Superficie; mg / m 2). In ratte gravide dato dosi dietetiche orali di 15, 75 e 300 mg / kg / die di gestazione giorno 15 attraverso giorno allattamento 21 (svezzamento), tossicità materna è stata osservata a meno di 1 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), basato sul corpo confronti superficie; mg / m 2. Le madri che allattano Il fenofibrato non deve essere usato nelle donne che allattano. Una decisione dovrebbe essere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. Usa Geriatric L'acido fenofibrico è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni avverse al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. esposizione acida fenofibrico non è influenzata dall'età. Dal momento che i pazienti anziani hanno una maggiore incidenza di insufficienza renale, scelta del dosaggio per gli anziani deve essere fatta sulla base della funzione renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5) e Farmacologia Clinica (12.3)]. I pazienti anziani con funzione renale normale dovrebbero richiedere alcuna modifica della dose. Prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale nei pazienti anziani che assumono Tricor. Insufficienza renale L'uso di Tricor deve essere evitato nei pazienti affetti da insufficienza renale grave [vedi Controindicazioni (4)]. riduzione della dose è richiesto nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti con insufficienza renale. Insufficienza epatica L'uso di Tricor non è stato valutato in soggetti con insufficienza epatica [vedi Controindicazioni (4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. sovradosaggio Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Tricor. Generale terapia di supporto del paziente è indicato, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico, dovrebbe verificarsi un sovradosaggio. Se indicato, l'eliminazione del farmaco non assorbito deve essere effettuata attraverso l'emesi o la lavanda gastrica; devono essere osservate consuete precauzioni per mantenere le vie respiratorie. Poiché l'acido fenofibrico è fortemente legato alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non deve essere considerato. Tricor Descrizione Tricor (fenofibrato compresse), è un agente regolatore di lipidi disponibile in compresse per somministrazione orale. Ogni compressa contiene 48 mg o 145 mg di fenofibrato. Il nome chimico per fenofibrato è 2- [4- (4-clorobenzoil) fenossi] -2-metil-propanoico, estere 1-metiletil con la seguente formula di struttura: La formula empirica è C 20 H 21 O 4 Cl e il peso molecolare è 360,83; fenofibrato è insolubile in acqua. Il punto di fusione è 79-82 & deg; C. Il fenofibrato è un solido bianco che è stabile in condizioni normali. Ogni compressa contiene ipromellosa 2910 (3 cps), docusato di sodio, saccarosio, sodio laurilsolfato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina silicizzata, crospovidone e magnesio stearato. Inoltre, le singole compresse contengono: alcol polivinilico, biossido di titanio, talco, lecitina di soia, gomma xantano, D & amp; C Yellow # 10 lacca di alluminio, FD & amp; C giallo # 6 / giallo tramonto lacca di alluminio FCF, FD & amp; C Blu # 2 / indaco lacca di alluminio Carmine. alcool polivinilico, biossido di titanio, talco, lecitina di soia, gomma xantano. Tricor - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione La molecola attiva di Tricor è l'acido fenofibrico. Gli effetti farmacologici di acido fenofibrico sia negli animali e gli esseri umani sono stati ampiamente studiati attraverso la somministrazione orale di fenofibrato. Gli effetti ipolipemizzanti di acido fenofibrico osservata nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo in topi transgenici e in vitro nelle culture di epatociti umani mediante l'attivazione di proliferazione dei perossisomi attivato il recettore & alfa; (PPAR & alpha;). Attraverso questo meccanismo, fenofibrato aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di apoprotein C-III (un inibitore di lipasi lipoproteine). La conseguente diminuzione TG produce una alterazione della dimensione e della composizione del colesterolo LDL da piccole particelle dense (che si pensa siano aterogenica a causa della loro suscettibilità all'ossidazione), per le particelle più grandi galleggianti. Queste particelle più grandi hanno una maggiore affinità per i recettori del colesterolo e sono catabolizzati rapidamente. L'attivazione di PPAR alfa &; induce anche un aumento nella sintesi delle apolipoproteine A-I, A-II e colesterolo HDL. Il fenofibrato riduce anche i livelli sierici di acido urico in individui normali iperuricemici e aumentando l'escrezione urinaria di acido urico. farmacodinamica Una varietà di studi clinici hanno dimostrato che i livelli elevati di C-totale, LDL-C e apo B, un complesso di membrana LDL, sono associati con aterosclerosi umana. Similmente, i livelli di HDL-C e la sua complessa trasporto diminuita, apolipoproteina A (apo AI e apo AII) sono associati con lo sviluppo di aterosclerosi. indagini epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale, LDL-C e TG, e inversamente con il livello di HDL-C. L'effetto indipendente di aumentare l'HDL-C o abbassare i trigliceridi (TG) sul rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare non è stata determinata. L'acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, produce riduzioni di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi totali e ricco lipoproteine trigliceridi (VLDL) nei pazienti trattati. Inoltre, il trattamento con risultati fenofibrato in aumenti di lipoproteine ad alta densità (HDL) e apolipoproteine apoAI e apoAII. farmacocinetica Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico dopo la somministrazione di 48 mg tre o uno 145 mg sono equivalenti a stomaco ad uno 200 mg micronizzate fenofibrato capsula. Il fenofibrato è un pro-farmaco dell'acido fenofibrico frazione chimica attiva. Fenofibrato è convertito da idrolisi dell'estere nel corpo per fenofibrico acido che è il componente attivo misurabile nella circolazione. La biodisponibilità assoluta di fenofibrato non può essere determinato come composto è praticamente insolubile in mezzo acquoso adatto ad iniezione. Tuttavia, fenofibrato è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. In seguito a somministrazione orale in volontari sani, circa il 60% di una singola dose di fenofibrato radiomarcata viene nelle urine, soprattutto come l'acido fenofibrico e il suo coniugato glucuronato, e il 25% viene escreto con le feci. Il picco plasmatico di acido fenofibrico verificano entro 6 a 8 ore dopo la somministrazione. L'esposizione a fenofibrico acido nel plasma, come misurato da C max e l'AUC, non è significativamente diversa quando una singola dose di 145 mg di fenofibrato viene somministrato in condizioni di digiuno o di digiuno. In seguito a dosaggio multiplo di fenofibrato, fenofibrico stato stazionario acido viene raggiunto entro 9 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico allo stato stazionario sono circa il doppio di quelle a seguito di una singola dose. proteine sieriche di legame è stato di circa il 99% in soggetti normali e iperlipidemia. In seguito a somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi al metabolita attivo, l'acido fenofibrico; non fenofibrato invariato viene rilevato nel plasma. L'acido fenofibrico è principalmente coniugato con acido glucuronico e poi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico si riduce la frazione carbonilico ad un metabolita benzidrolo che è, a sua volta, coniugata con acido glucuronico ed escreta nelle urine. In vivo dati sul metabolismo indicano che né il fenofibrato né acido fenofibrico subiscono metabolismo ossidativo (per esempio il citocromo P450) in misura significativa. Dopo l'assorbimento, fenofibrato viene escreto principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti, acido soprattutto fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico. Dopo la somministrazione di fenofibrato radiomarcato, circa il 60% della dose è apparso nelle urine e il 25% viene escreto con le feci. L'acido fenofibrico è eliminato con un'emivita di 20 ore, permettendo somministrazione giornaliera. In volontari anziani da 77 a 87 anni di età, la clearance orale di acido fenofibrico a seguito di una singola dose orale di fenofibrato era 1,2 L / h, che confronta a 1,1 L / h in giovani adulti. Ciò indica che un simile regime di dosaggio può essere utilizzato nei pazienti anziani con funzione renale normale, senza aumentare l'accumulo del farmaco o di metaboliti [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5) e Uso in popolazioni specifiche (8.5)]. La farmacocinetica di Tricor non è stata studiata nei pazienti pediatrici. Nessuna differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine è stata osservata per fenofibrato. L'influenza della razza sulla farmacocinetica di fenofibrato non è stato studiato, ma fenofibrato non viene metabolizzato da enzimi noti per l'esposizione di variabilità inter-etnica. La farmacocinetica di acido fenofibrico è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Pazienti con insufficienza renale (tasso stimato di filtrazione glomerulare [eGFR] & lt; 30 mL / min / 1.73m 2) grave mostravano 2,7 volte aumento di esposizione per l'acido fenofibrico e una maggiore accumulo di acido fenofibrico durante somministrazione cronica rispetto a quella dei soggetti sani. I pazienti con lieve o moderata insufficienza renale (eGFR 30-59 ml / min / 1.73m 2) ha avuto un'esposizione simile ma un aumento del tempo di dimezzamento per l'acido fenofibrico rispetto a quella dei soggetti sani. Sulla base di questi risultati, l'uso di Tricor deve essere evitato nei pazienti con gravi renale riduzione della perdita di valore e la dose è richiesta in pazienti con lieve o moderata insufficienza renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Nessuno studio di farmacocinetica sono stati condotti in pazienti con insufficienza epatica. Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il fenofibrato e acido fenofibrico non sono inibitori del citocromo (CYP) P450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2. Essi sono deboli inibitori del CYP2C8, CYP2C19 e CYP2A6, e gli inibitori lieve-moderata di CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche. Tabella 2 descrive gli effetti dei farmaci somministrati in fenofibrico esposizione sistemica di acido. Tabella 3 descrive gli effetti del fenofibrato co-somministrato o acido fenofibrico su altri farmaci. Tabella 2. Effetti di farmaci somministrati acido fenofibrico esposizione sistemica da Amministrazione Fenofibrato Dosaggio Regime di droga co-somministrato Dosaggio Regime di Fenofibrato Tossicologia non clinico Cancerogenesi e mutagenesi e Alterazione della fertilità Due studi di cancerogenicità dietetiche sono stati condotti in ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, ratti Wistar sono stati trattati con fenofibrato a 10, 45 e 200 mg / kg / giorno, circa 0,3, 1, e 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), sulla base del corpo confronti Superficie (mg / m 2). Alla dose di 200 mg / kg / giorno (a 6 volte la MRHD), l'incidenza di carcinoma epatici è significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo nei carcinomi del pancreas è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte la MRHD; un aumento di adenomi pancreatici e tumori delle cellule interstiziali del testicolo benigni è stata osservata a 6 volte la MRHD nei maschi. In un secondo studio di carcinogenesi nel ratto di 24 mesi in un diverso ceppo di ratti (Sprague-Dawley), dosi di 10 e 60 mg / kg / die (0,3 e 2 volte la MRHD) ha prodotto un aumento significativo dell'incidenza di adenomi acinar pancreatiche in entrambi i sessi e aumenti di tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi a 2 volte la MRHD. Uno studio di cancerogenicità 117 settimane è stato condotto in ratti confrontando tre farmaci: fenofibrato 10 e 60 mg / kg / giorno (0,3 e 2 volte la MRHD), clofibrato (400 mg / kg / giorno, 2 volte la dose umana), e gemfibrozil (250 mg / kg / giorno, 2 volte la dose, sulla base di mg / m 2 di superficie). Il fenofibrato aumento adenomi acinari pancreatiche in entrambi i sessi. Clofibrate aumentata carcinoma epatocellulare e adenomi acinose pancreatiche nei maschi e noduli neoplastici epatici nelle femmine. Gemfibrozil aumenta noduli neoplastici epatici nei maschi e nelle femmine, mentre tutti e tre i farmaci sono aumentate tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi. In uno studio di 21 mesi nel CF-1 nei topi, fenofibrato 10, 45 e 200 mg / kg / giorno (circa 0,2, 1, e 3 volte la MRHD sulla base di mg / m 2 di superficie) ha aumentato significativamente il fegato carcinomi in entrambi i sessi a 3 volte la MRHD. In un secondo studio di 18 mesi a 10, 60 e 200 mg / kg / giorno, fenofibrato aumentato significativamente i carcinomi epatici in topi maschi e adenomi epatici in topi femmina a 3 volte la MRHD. studi di microscopia elettronica hanno dimostrato la proliferazione dei perossisomi dopo somministrazione fenofibrato per il ratto. Uno studio adeguato per verificare la proliferazione dei perossisomi nell'uomo non è stato fatto, ma è stato osservato cambiamenti nel perossisoma morfologia e numeri nell'uomo dopo il trattamento con gli altri membri della classe fibrati quando biopsie epatiche sono stati confrontati prima e dopo il trattamento nello stesso individuo. Mutagenesi. Il fenofibrato ha dimostrato di essere privo di potenziale mutageno nelle seguenti prove: Ames, linfoma di topo, aberrazione cromosomica e la sintesi non programmata del DNA negli epatociti primari di ratto. Compromissione della fertilità. In studi sulla fertilità ratti sono stati somministrate dosi orali di alimentari fenofibrato, i maschi hanno ricevuto 61 giorni prima dell'accoppiamento e femmine 15 giorni prima dell'accoppiamento fino alla svezzamento che ha provocato alcun effetto negativo sulla fertilità a dosi fino a 300 mg / kg / die ( 10 volte la MRHD, sulla base di mg / m 2 confronti Superficie). Studi clinici Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista Gli effetti di fenofibrato a una dose equivalente a 145 mg di Tricor (compresse fenofibrato) al giorno sono stati valutati da quattro studi clinici randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, studi a gruppi paralleli, tra cui i pazienti con i seguenti valori medi lipidici basali: total-C 306.9 mg / dL; LDL-C 213,8 mg / dl; HDL-C 52.3 mg / dL; e trigliceridi 191.0 mg / dL. La terapia Tricor abbassato LDL-C, Total-C, e il rapporto LDL-C / HDL-C. La terapia Tricor anche abbassato i trigliceridi e cresciuto HDL-C (vedi tabella 4). Tabella 4. percentuale media Variazione del metabolismo lipidico Parametri alla fine del trattamento e pugnale; In un sottogruppo di soggetti, sono state condotte misure di apo B. trattamento Tricor significativamente ridotto apo B dal basale all'endpoint rispetto al placebo (-25,1% vs 2,4%, p & lt; 0,0001, n = rispettivamente, 213 e 143). ipertrigliceridemia grave Gli effetti del fenofibrato sui trigliceridi sierici sono stati studiati in due studi randomizzati, in doppio cieco, studi clinici controllati con placebo su 147 pazienti ipertrigliceridemici. I pazienti sono stati trattati per otto settimane secondo protocolli che differivano solo in quella entrato pazienti con livelli basali di TG di 500 a 1500 mg / dL, e gli altri livelli TG da 350 a 500 mg / dL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia normale, con o senza iperchilomicronemia, il trattamento con fenofibrato a dosaggi equivalenti a Tricor 145 mg al giorno è diminuita soprattutto molto lipoproteine a bassa densità (VLDL) trigliceridi e colesterolo VLDL. Il trattamento di pazienti con trigliceridi elevati si traduce spesso in un aumento di LDL-C (vedere Tabella 5). Tabella 5. Effetti di Tricor in pazienti con ipertrigliceridemia grave Come Fornito / stoccaggio e manipolazione (Compresse di fenofibrato) è disponibile in due dosaggi: compresse di colore giallo, con impresso il & ldquo; a & rdquo; compresse bianche, con impresso il & ldquo; a & rdquo; Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15-30 & deg; C (59-86 & deg; F). [Vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Proteggere dall'umidità. Informazioni per il paziente Counseling I pazienti devono essere informati:
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